V roce 1892 František Kupka začíná studovat na Akademii výtvarných umění ve Vídni pod vedením proslulého malíře Augusta Eisenmengera (1830–1907), příslušníka nazarénské školy. Během vídeňského pobytu si rozšiřuje své vzdělání v nejrůznějších oborech. Seznamuje se s německou (Schopenhauer, Nietzsche) a řeckou filozofií (Platón), klasickou literaturou (Dante, Heine, Milton) a studuje vědecká pojednání o anatomii, astronomii, chemii, přírodních vědách. Zajímá se o teozofii, okultní spisy, fascinuje jej Tolstoj. Stejně jako v Praze si přivydělává jako spiritistické médium. Naváže přátelství s malířem, hudebníkem a zastáncem přírodní filozofie Karlem Wilhelmem Diefenbachem (1851–1913). Pod jeho vlivem se z Kupky stává zastánce zdravého způsobu života, tzn. dostatku pohybu a vegetariánské stravy. Maluje symbolistické dílo Poslední sen umírajícího Heina (kolem 1894), které mu je svěřeno poté, co zakázku odmítne Diefenbach. Získává pozornost rakouské císařovny Alžběty a tento úspěch mu vynese několik zakázek na portréty rakouské šlechty. Přivydělává si též hodinami kreslení a naváže vztah s jednou ze svých studentek, Dánkou Marií Bruhnovou, módní návrhářkou. Společně cestují do Dánska, Kupka sám pak do Norska, Švédska. V roce 1894 v jejím doprovodu poprvé navštíví Paříž. U Diefenbacha navazuje hluboké přátelství s budoucím galeristou a obhájcem díla malíře Schieleho Arthurem Roesslerem (1877–1955), studentem filozofie a dějin umění. Setrvává s ním v bohaté korespondenci, probírá své umělecké směřování. Zde začíná vznikat jeho uvědomění ohledně nepotřebnosti „předmětu“ v malbě a zároveň možnosti člověka pociťovat radost už jen z možnosti vidět barvy a linie.

Podniká cesty do Londýna, Prahy a Mnichova. Paříž jako místo pro svoji stálou tvorbu vyhledal mezi lety 1895 a 1896 a usadil se na Montmartru. Krátce navštěvuje Académie Julian, studuje u Jeana-Pierra Laurense v École des beaux arts, poté se věnuje samostudiu. Vydělává si módními kresbami např. pro časopis Harpers Bazar. Ustaluje tím své majetkové poměry a často navštěvuje krajana Alfonse Muchu (1860–1939). Pronajímá si domek se zahradou nedaleko Paříže a namaluje zde obraz Knihomol (Biblioman) (1897), předobrazem jeho posta-vy je Kupkův přítel Jelínek i Kupka sám. Obraz vystavil s českým Spolkem výtvarných umělců Mánes v Paříži na Salonu Národní společnosti výtvarných umění. V tomto období vzniká též obraz Druhý břeh (1895) „ . . . namaloval jsem též krajinné motivy, kde byl „druhý břeh“ – k tomu mě něco táhlo, cítil jsem, že mi kyne jakýs nový život, ale tento byl stále za vodou, za černou vodou.“

Stále rozšiřuje své vzdělání a navštěvuje přednášky z přírodních věd a filozofie. Marie umírá ve Vídni na rakovinu a Kupkovi, který s ní setrval až do konce, odkazuje malé dědictví, za které si po návratu do Paříže pronajímá ateliér na Montmartru. Zde se zamiluje do tmavovlasé tanečnice a modelky Gabriely. Věnuje se kresbě, vytváří plakáty pro montmarterské umělce, seznamuje se s anarchisty a proniká do satirické kresby.

V roce 1900 se na Montmartru přestěhuje do sousedství malíře Jacquese Villona (1875–1963) a jeho dvou bratrů Raymonda a Marcela Duchampových. S obrazem Balada. Radosti života (1901–1902), kde je znatelný vliv impresionismu a neoimpresionismu, se zúčastní Světové výstavy v americkém Saint Louis a získá za něj zlatou medaili (1904). Mezi lety 1900 a 1903 vytváří soubor čtyř grafických listů s názvy Vzdor (Černý idol), Lekníny (Počátek života), Cesta ticha I a Cesta ticha II, ve kterých klade filozofické otázky jako člověk i jako umělec a na které hledal odpovědi mimo jiné též prostřednictvím teozofie.

V roce 1904 se František Kupka seznámil s bývalou modelkou sochaře Rodina, Eugénií Straubovou, svou budoucí ženou. „Nini“ byla tehdy manželkou alsaského důstojníka a matkou tříleté holčičky Andrée a Kupka u nich pobýval v jedné domácnosti. Sňatek uzavřeli 15. března 1910. Paní Kupková prosazovala intenzivně manželovo dílo a zastupovala jej při řadě jednání. Koordinovala zakázky a zajišťovala mu prostor na soustředění a práci. Roku 1905 přijal Kupka objednávku k výzdobě své první bibliofilské knihy a začal kreslit erotické kresby a akvarely k Písni písní (1905), věnoval je pak své ženě Nini. Postupně připravil pro vydání Erínye (1906) od Leconta de Lisle, Aristofanovu Lysistratu (1908, vydání 1911) a Aischylova Prométhea (1908, vydáno 1924). Na jaře roku 1906 se manželé Kupkovi a jejich soused Jacques Villon i se svými bratry přestěhovali do Puteaux na předměstí Paříže. Společně s nimi a dalšími malířskými sousedy Metzingerem a Picabiou založili tzv. skupinu z Puteaux, kde diskutovali o kubismu, futurismu a zlatém řezu. Kupka se intenzivně věnoval práci a soustředil své síly na postupný přechod k abstraktní tvorbě.

Pobyty u Středozemního moře a v Bretani v prvních letech dvacátého století inspirují Františka Kupku k motivům koupajících se žen. Fascinují ho místní skály a smaragdové moře. Jeden z akvarelů zachycujících tuto tematiku věnovala při své návštěvě Dobrušky v roce 1934 paní Kupková místnímu muzeu. Pro účast na svém prvním Podzimním salonu v Paříži vybírá obraz Podzimní slunce (1905–1906), figurální kompozicí tří žen, grácií, který je kritiky hodnocen poměrně přísně. Mezi jeho nejznámější díla z daného období se řadí pohled do parkového interiéru V bouloňském lesíku (1907). Odpoutává se od symbolismu a zařazuje do svých děl prvky expresionismu, např. portrét čtenáře v křesle Žlutá škála (1907). Barevná exprese jeho obrazů se nadále stupňuje, hledá nové barevné plochy, dynamiku, uplatňuje motivy hudby a pohybu – např. Voda (Koupající se) (1906–1909), pohybové fáze – např. Žena trhající květiny (1909–1911) a prolínání zážitků. Začíná se studiemi k obrazu Děvčátko s míčem (1908), kdy mu za model slouží manželčina dcera Andrée. Zajímá se o Marinettiho Manifest futurismu z roku 1909, dále rozvíjí možnosti vyjádření pohybu i statických poloh. Maluje obraz Klávesy piána. Jezero (1909), kde zkoumá vertikální linie a mizí z něj figurativní prvky, předznamenává jedno z jeho prvních abstraktních děl, Nocturno (1911). Ve stejném období objevují abstrakci další umělci, především Vasilij Kandinskij (1866–1944) a Kazimir Malevič (1879–1935). Spolu s nimi je dnes František Kupka považován za jednoho ze tří hlavních zakladatelů abstrakce.

V roce 1910 zmiňuje v dopise příteli A. Roesslerovi, že má v úmyslu sepsat svoje umělecké postoje, začala tak vznikat jeho kniha Tvoření v umění výtvarném. Tentýž rok je jmenován členem České akademie věd a umění. Jmenování pro něj znamená též finanční jistotu nezbytnou pro jeho malířskou tvorbu.

Na Podzimním salonu v roce 1912 vystavuje mezi kubisty dvě nefigurativní plátna Amorfa. Dvoubarevná fuga (1912) a Amorfa. Teplá chromatika (1911–1912). Dobová kritika je díly šokována a nepřijímá je kladně. Jedná se o první abstraktní umění představené veřejnosti. Zároveň Kupka vystavuje na Salonu Zlatého řezu vedle kubistických umělců. Den po vernisáži Guillaume Apollinaire (1880–1918) přednáší před Kupkovými plátny přednášku o „rozpolcení“ kubismu a nastiňuje ideu orfismu, kdy se umělec pokouší vyvolat odlišným způsobem vjemy a pocity identické či podobné s uměním jiného typu. V duchu orfismu se Kupka dle svých slov snaží najít „něco mezi zrakem a sluchem a vytvořit fugu z barev, tak jak se to podařilo Bachovi v hudbě.“

Kresby se satirickou tematikou připravuje František Kupka od roku 1899 pro časopisy, např. La Plume, Cocorico nebo Der Tag. O dva roky později kreslí poprvé pro periodikum L’Assiette au Beurre. Je uznáván pro svůj kreslířský talent a inovátorský přístup, publikuje v berlínském, vídeňském a pražském tisku a často kresbami obesílá výstavy. V Paříži si dopisuje nadále s přítelem Macharem a ilustruje jeho básnické sbírky. S Muchou společně prezentuje svá díla na světové výstavě v Paříži v roce 1900 v oddělení zahraničních malířů, např. grafikou Blázni (1899), vystavuje v Mánesu v Praze a v pavilonu Secession ve Vídni.

V letech 1904 až 1905 navazuje spolupráci s anarchistickým historikem a geografem Élisée Reclusem (183–1905) a začíná tvořit ilustrace pro jeho šestisvazkovou dějepisnou a zeměpisnou encyklopedii Člověk a země (L’Homme et la Terre) (1905–1908). Kupka pro ni vytvořil soubor 105 ilustrací, na svou dobu velmi moderně pojatých, kde se velmi blízko přiblížil abstrakci jako takové. Jedná se o nejrozsáhlejší Kupkovu ilustrátorskou­ práci.

V roce 1919 se Kupka seznámil s pražským továrníkem židovského původu Jindřichem Waldesem (1876–1941) ve svém ateliéru v Puteaux. Znovu se potkali v okamžiku, kdy Kupka s manželkou Eugenií dorazili do Prahy na zahájení výstavy Obrazy z bojišť Francie. Navázali přátelství, které trvalo až do roku 1938. Kupka pro Waldesovu továrnu vytvořil reklamní plakáty a slavné logo znázorňující ženu se spínacím knoflíkem značky Koh-i-noor. Pro Waldesův měsíčník stejného názvu napsal Kupka k otištění v roce 1941 krátkou úvahu o abstraktní tvorbě. Waldes byl velkým sběratelem uměleckých děl, mecenášem, do své kolekce zařadil i Kupkovy obrazy. Zároveň mu je pomáhal prodávat v Americe. Díky tomu Kupka nabyl finanční jistoty a mohl se soustředit na tvorbu. Nechal se inspirovat gotickými okny katedrály v Chartres a její okolní krajinou, kterou navštívil v roce 1920. Pro zdravotní komplikace několik měsíců netvořil. O rok později jej navštěvuje ve Francii Waldes a utvrzuje jej ve svém přátelství, poskytuje mu též finanční podporu.

Nakladatel Jacques Povolozky otevřel ve své galerii roku 1922 první Kupkovu výstavu: Francois Kupka – Malby bílé a černé. Výstava byla kritiky přijímána velmi dobře. Téhož roku vyšla také jeho monografie, jejímž autorem byl Louis Arnauld-Grémilly. Ten Kupkovo jméno navždy spojil s orfismem, se snahou zachytit v obrazech nejen tvar, ale i zvuk, světlo a dojem. Kupka se stal průkopníkem tohoto směru, ale brzy začal experimentovat s barevnými spektry a dospěl až ke zcela abstraktním tvarům.

V roce 1922 se Kupka stal externím profesorem na Akademii výtvarných umění v Praze se zvláštním statutem detašovaného profesora v Paříži. Jeho úkolem bylo seznamovat české stipendisty s uměním v Paříži, francouzskou kulturou a historií. Zde se také setkal s českou malířkou Věrou Jičínskou, která v letech 1931–1947 pobývala v Dobrušce. V říjnu roku 1922 byl také pozván výtvarnou Akademií do Prahy, aby zde pronesl cyklus přednášek „O psychologii umělce“. V Praze bydlel u manželů Waldesových.

V listopadu roku 1926 Kupka vydává svým vlastním nákladem čtyři řady dřevorytů znázorňující morfologické typy pod názvem Čtyři příběhy černé a bílé. V rámci členění celého alba do čtyř oddílů – vertikální, lineární, diagonální a kruhovité Kupka vytvořil jakéhosi průvodce po vztazích mezi formami, jak je chápal a rozvíjel na svých obrazech. Vizuálně doplňuje jeho teoretický text Tvoření v umění výtvarném, ve kterém uvádí: „Umělec musí hledat a nalézat prostředek, jak vyjádřit hmotnou podobu všech hnutí a stavů svého vnitřního života a zachytit v ní všechny abstrakce.“ V roce 1926 přichází uznání Francie v podobě jmenování důstojníkem řádu Čestné legie.

V polovině 20. let se v jeho díle objevují tzv. mašinismy — inspirace stroji, technickým výdobytky doby, doprovázenými též výstižnými názvy obrazů. Např. Ocel pije, Destilační přístroj nebo Synkopová sklenice piva.

Na počátku 30. let provází Františka Kupku deprese a zdravotní potíže. Přijímá pozvání Waldese a cestuje do Prahy. Ve své práci se stále více věnuje geometrické i čisté abstrakci. Pobývá na Korsice. Zkraje roku 1931 je vyzván nizozemských umělcem, teoretikem a propagátorem abstraktního umění Theo van Doesburgem k účasti na založení společnosti nefigurativních umělců, mezi nimiž byl Herbin, Giacometti a Hélion. Vzniká spolek Abstraction – Création, který vydává vlastní revue, jeho členem byl Kupka až do roku 1934, kdy jej opouští. Následující rok jej navštěvuje ředitel Muzea moderního umění v New Yorku (MoMA) v ateliéru v Puteaux a zve k účasti na připravované výstavě Cubisme and Abstract Art. Později muzeum zakoupí několik jeho obrazů a Kupka k tomuto nákupu muzeu věnuje velký soubor studií k Dvoubarevné fuze. Společně s přítelem Muchou vystavuje v galerii Jeau de Paume v Paříži.

Během druhé světové války se Kupka stáhl do ústraní a pobýval v Beaugancy v údolí řeky Loiry, po jejím konci se opět vrátil do Puteaux. Stal se uznávaným malířem. U příležitosti 75. narozenin v roce 1946 se konaly dvě Kupkovy výstavy v Praze. Jeho grafické dílo vystavila Národní galerie a celková retrospektiva díla proběhla v SVU Mánes, ke katalogu Kupka napsal vlastní předmluvu. V témže roce získalo Československo do sbírky čtyřicet jeho děl. V roce 1947 Kupka naposledy zavítal do místa svého mládí a představitelům Dobrušky věnoval obraz svého otce Václava Kupky s přáním, aby visel v místech, kde otec pracoval.

Ke konci života se Kupka nechal zastupovat galeristou Louisem Carré, který mu v roce 1951 uspořádal výstavu ve své galerii v New Yorku. V Paříži se v roce 1953 uskutečnil první Salon nových skutečností, kde Kupka vystavoval pravidelně až do své smrti. Malý Kupkův obraz, který obdržel v roce 1956 Jan Mládek darem, probudil v jeho paní zvědavost a vyhledala proto jeho autora v ateliéru v Puteaux osobně. Setkání s krajankou Kupku těšila, sdíleli společné životní osudy a postoje a paní Medě se otevřela cesta k poznání a pochopení abstraktního umění. Dala si za cíl udělat Kupku slavným tak, jak si zaslouží. Meda Mládková vybudovala jednu z největších soukromých sbírek jeho díla na světě, která je od roku 2003 k vidění v Museu Kampa v Praze.

František Kupka vzbuzoval svým uměním ohlasy u současníků, ovlivnil budoucí generace a jeho odvážný přístup se promítnul s odstupem 100 let také na vizuálu kolekce sportovního oblečení určeného pro reprezentanty České republiky na olympiádě v Londýně v roce 2012. Motiv Amorfy. Dvoubarevné fugy (1912) jako inspiraci doporučil akademický malíř Milan Jaroš. Pro olympioniky bylo hledáno propojení olympismu a umění. Kupka byl vlastenec, malíř, na obrazu dominují národní barvy a téma sportu se odráží v námětu obrazu – dívky hrající si s míčem. Dílo vznikalo čtyři roky, stejnou dobu jako trvá olympijský cyklus.

Obraz Kupka představil na Podzimním salonu v Paříži v roce 1912, kde mezi kubisty vystavil dvě nefigurativní plátna – Amorfa. Dvoubarevná fuga (1912) a Amorfa. Teplá chromatika (1911–1912). Obrazy jsou inspirovány hudbou skladatele Johanna Sebastiana Bacha. Jednalo se o první abstraktní umění představené veřejnosti.